Der Wirksamkeitsnachweis im Arzneimittelrecht

Beitrag für „Arzneimittelrecht –  Handbuch  für die pharmazeutische Rechtspraxis“ (Fuhrmann, Klein, Fleischfresser, Nomos-Verlag,  2010)

1. Historische Entwicklung

Die Wirksamkeit von Arzneimitteln ist neben der Qualität und der Unbedenklichkeit eine der Voraussetzungen für eine optimale Arzneimittelsicherheit. Im Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelrechts von 1976 wurde erstmals der Nachweis der Wirksamkeit in das deutsche Arzneimittelrecht eingeführt. Das AMG 1961 hat noch ausdrücklich auf den Wirksamkeitsnachweis mit der Begründung verzichtet, dass eine Prüfung der Wirksamkeit die Einführung neuer Medikamente verzögern würde. Ebenfalls wurde befürchtet, dass eine staatliche Wirksamkeitsprüfung als behördliche Empfehlung für eine bestimmte Therapie gewertet werden könnte. Der Gesetzgeber wollte die Verantwortlichkeit für Beschaffenheit, Wirksamkeit und Unschädlichkeit bei der Herstellerfirma belassen und nicht auf die Regierung übertragen. Zwar wurde durch das zweite AMG-Änderungsgesetz vom 23.6.1964 der Anmelder eines Arzneimittels verpflichtet, neue Substanzen nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft zu prüfen und der Behörde die Möglichkeit eingeräumt, die Registrierung abzulehnen, wenn keine ausreichenden pharmakologischen und klinischen Prüfungen durchgeführt worden sind, doch erst 1971 wurden die Anforderungen durch die Arzneimittelprüfrichtlinie konkretisiert. Neben der öffentlichen Diskussion, die durch die Contergan-Katastrophe entstanden war, war es in erster Linie die Notwendigkeit der Umsetzung der europäischen Richtlinien, insbesondere der Richtlinie 65/65/EWG vom 26.1.1965 des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel (erste pharmazeutische Richtlinie), der Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20.5.1975 über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten (EG-Prüfrichtlinie) und der zweiten Richtlinie 75/319/EWG vom 20.5.1975 des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel (zweite pharmazeutische Richtlinie).

Diese Pflicht zum Nachweis der Wirksamkeit war nicht unumstritten. Insbesondere Vertreter der besonderen Therapierichtungen postulierten, dass der Nachweis der Wirksamkeit aus verschiedenen Gründen für ihre Arzneimittel nicht zu erbringen sei. Eine Aktion Therapiefreiheit sah durch den geforderten Wirksamkeitsnachweis die Naturheilkunde bedroht. Insbesondere für die bereits auf dem Markt befindlichen Arzneimittel wurde der Wirksamkeitsnachweis von einigen Autoren als illegal, unethisch und unzumutbar betrachtet („Der Staat ist – gemessen am bundesdeutschen Grundgesetz und an der Deklaration des Weltärztebundes – nicht legitimiert, kontrollierte Studien zur Nachzulassung von Alt-Arzneimitteln zu fordern. Abgesehen von der ethischen Problematik besteht für die meisten der Alt-Arzneimittel eine unüberwindliche Fülle von technischen, praktischen und organisatorischen Barrieren gegen das Zustandekommen ‚beweisender’ klinischer Studien“).

Dieser Auffassung entspricht die Einschränkung der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG: Die Zulassung darf nur versagt werden, wenn die angegebene Wirksamkeit fehlt oder nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist. Die Einschränkung besteht darin, dass nach § 25 Abs. 2 S. 2 AMG die Zulassung nicht deshalb versagt werden darf, weil therapeutische Ergebnisse nur in einer beschränkten Zahl von Fällen erzielt worden sind. Hasskarl hat darauf hingewiesen, dass dieser Satz als Umkehr der Beweislast interpretiert werden könne (die Behörde muss die fehlende Wirksamkeit eines Arzneimittels belegen). Er hat die diesbezügliche Diskussion in den parlamentarischen Anhörungen ausführlich beschrieben und den Wirksamkeitsnachweis im AMG 1976 als „amputierten Wirksamkeitsnachweis“ bezeichnet. Die weitere Entwicklung hat unter dem populären Begriff des „Wissenschaftspluralismus“ zu einer Dichotomisierung auch des Wirksamkeitsnachweises geführt.

Einerseits wurden die methodischen Anforderungen an die Wirksamkeitsnachweise immer weiter an den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis angepasst und durch internationale (ICH – Europäische Gemeinschaft, Vereinigte Staaten, Japan) und europäische Regelungen (Richtlinien und Leitlinien) regulatorisch festgeschrieben. Die durch die internationale Harmonisierungskonferenz erarbeiteten Leitlinien werden dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vorgelegt, der nach Konsultation der Europäischen Kommission und nach öffentlicher Anhörung von der Europäischen Kommission implementiert und in den Rules Governing Medicinal Products in the European Union publiziert wird. Der Prozess der Implementierung dieser Leitlinie ist von Ohno ausführlich beschrieben worden. Eine vollständige Liste der ICH-Leitlinien ist unter http://www.ich.org/ erhältlich.

Anderseits wurden den Vertretern der sog. besonderen Therapierichtungen (Homöopathie, Anthroposophie und Phytotherapie – die Phytotherapie ist allerdings nach ihrem eigenen Verständnis eher eine besondere Stoffgruppe) ein weitgehender Verzicht auf den Wirksamkeitsnachweis sowie ein Mitwirkungsrecht bei den Zulassungsentscheidungen der zuständigen Bundesoberbehörden eingeräumt. Dies veranlasste den bekannten Pharmakologen Ernst Habermann, diese Therapierichtungen als „privilegierte Therapierichtungen“ zu bezeichnen. Nach Richtlinie 2001/83 Kapitel 2 Artt. 13 bis 15 können homöopathische und anthroposophische Arzneimittel ohne Angabe von Anwendungsgebieten registriert werden und brauchen dann auch keinerlei Wirksamkeitsnachweis zu erbringen. Für traditionelle pflanzliche Arzneimittel sind hingegen Anwendungsgebiete vorgesehen. Sie müssen den Hinweis tragen, dass das Produkt ein traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Verwendung für ein oder mehrere spezifizierte Anwendungsgebiete ausschließlich aufgrund langjähriger Anwendung ist.

Diese Erleichterungen sind umso wertvoller für die pharmazeutischen Unternehmer, als die Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis stetig gestiegen sind. Schon die verbindliche Festlegung von Standards für die Planung von Arzneimittelstudien durch die Arzneimittelprüfrichtlinie von 1971 soll eine Beeinträchtigung der Forschungstätigkeit zur Folge haben. Die Richtlinie 2001/20/EG (GCP-Richtlinie) und deren Umsetzung durch das AMG mit einem Genehmigungsverfahren für klinische Prüfungen wurde gleichermaßen als Hemmschuh für die Forschung gesehen. Dies muss jedoch in Kauf genommen werden, da klinische Prüfungen, die nicht entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis durchgeführt werden, ethisch nicht vertretbar sind.

2. Wirksamkeitsnachweis

a) Der Begriff der Wirksamkeit

Gemeinsam haben die Begriffe „Wirkung“ und „Wirksamkeit“, dass sie eine kausale Beziehung zwischen der Anwendung eines Arzneimittels (oder auch generell jeder Intervention – Ursache) und einem Effekt herstellen. Dabei beschreibt der Begriff „Wirkung“ jeden Effekt – ob erwünscht oder unerwünscht. Die Wirkung kann als „toxisch“ bezeichnet werden, wenn sie als schädlich für den lebenden Organismus betrachtet wird oder als unerwünscht, wenn sie beispielsweise die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr beeinträchtigt. Oft ist jedoch anfangs nicht erkennbar, ob oder unter welchen Umständen eine Wirkung als positiv oder negativ zu bewerten ist, da dies auch vom geplanten Anwendungsgebiet abhängt.

Der Begriff der Wirksamkeit ist im AMG nicht definiert. Wirksamkeit ist die Eignung für einen bestimmten therapeutischen Zweck. In § 25 Abs. 1 Nr. 4 AMG ist nur die therapeutische Wirksamkeit erwähnt. Er umfasst dem Wortsinn nach nur Arzneimittel, die für therapeutische Zwecke verwendet werden. Für zahlreiche andere Arzneimittel ist der Begriff jedoch nicht oder nur bedingt geeignet, wenn sie zB

• Krankheiten, Leiden, Körperschäden, oder krankhafte Beschwerden verhüten („prophylaktische Wirksamkeit“),
• Krankheiten, Leiden, Körperschäden, oder krankhafte Beschwerden erkennen („diagnostische Eignung“)
• Krankheitserreger oder Parasiten abwehren, beseitigen oder unschädlich machen („antibiotische, antivirale, antimykotische, antiparasitäre Wirksamkeit“),
• benutzt werden, um eine Narkose zu bewirken, um schmerzfrei operieren zu können („anästhetische Wirksamkeit“),
• zur Schwangerschaftsverhütung („kontrazeptive Wirkung“) benutzt werden,
• fehlende körpereigene Substanzen zu ersetzen („Substitution“) oder
• eine Transplantatabstoßung („immunsuppressive Wirkung“) verhindern sollen.

Insbesondere bei der Anwendung eines Arzneimittels als Diagnostikum wird die unpassende Begrifflichkeit deutlich, da Wirkungen von Diagnostika im Regelfall unerwünscht sind. Es erscheint daher besser, die Wirksamkeit in unmittelbarer Abhängigkeit vom Anwendungsgebiet zu definieren. Danach ist die Wirksamkeit die nachgewiesene Eignung, die in den Anwendungsgebieten beschriebenen (therapeutischen, prophylaktischen, diagnostischen oder anderen) Ziele zu erreichen.

Das BVerwG hat dies im „Heilerde“-Urteil für die therapeutische Wirkung klar formuliert:

„Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments – eines Placebos – ersetzt werden, dann darf die die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.“

Weiter führt das BVerwG unter Bezug auf den Bericht des Gesundheitsausschusses aus:

„Werden an dem Erfordernis der nach gesichertem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse begründeten Wirksamkeit des Arzneimittels Abstriche gemacht, so birgt das die Gefahr in sich, dass – entgegen § 1 AMG – unwirksame Arzneimittel auf den Markt kommen. Auch die Anwendung eines unschädlichen, aber unwirksamen Arzneimittels ist mit Nachteilen für die Volksgesundheit verbunden, weil dem Patienten ein anderes angemessen wirksames Arzneimittel vorenthalten bleibt und damit seine Heilung möglicherweise verschleppt oder unmöglich wird.“

b) Wirksamkeit als Voraussetzung für die Zulassung

§ 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 4 AMG bestimmt, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn „dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist. Die erste Alternative, das Fehlen der therapeutischen Wirksamkeit, ist aus methodischen Gründen für die Versagung der Zulassung irrelevant. Der Nachweis des Fehlens der Wirksamkeit ist schon aus statistischen Gründen kaum zu führen. Wohl aus diesem Grunde wurde diese Bestimmung durch § 25 Abs. 2 S. 3 AMG erläutert. Danach fehlt die Wirksamkeit, wenn der Antragsteller nicht entsprechend dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen lassen. Die zweite Alternative ist die unzureichende Begründung der Wirksamkeit.

Da sich die Entscheidung über die Zulassung durch die zuständigen Bundesoberbehörden nach § 25 Abs. 5 AMG auf die Beurteilung der eingereichten Unterlagen, ggf unter Verwertung eigener wissenschaftlicher Ergebnisse, und die Verifikation dieser Unterlagen durch Inspektionen beschränkt, fällt es schwer, einen praktischen Unterschied zwischen den beiden Versagungsalternativen zu erkennen. Die entsprechende Definition der fehlenden Wirksamkeit in § 30 Abs. 2 S. 3 AMG ist allerdings unverändert geblieben. Damit ist die Rücknahme oder der Widerruf einer einmal erteilten Zulassung wegen fehlender Wirksamkeit praktisch ausgeschlossen.

Der einzige konkrete Hinweis auf die Anforderungen, die an den Nachweis der Wirksamkeit gestellt werden, findet sich in § 25 Abs. 2 S. 2 AMG. Danach darf eine Zulassung nicht deshalb versagt werden, weil therapeutische Ergebnisse nur in einer beschränkten Zahl von Fällen erzielt worden sind. Der praktische Nutzen dieser Bestimmung ist gering, da die für den Wirksamkeitsnachweis erforderliche Zahl der Patienten nicht absolut ist, sondern vom spontanen Verlauf der Erkrankung sowie der Wirksamkeit des Arzneimittels abhängt.
Weiterhin ist nach § 25 Abs. 2 S. 4 AMG die medizinische Erfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu berücksichtigen. Dies wird durch die nach § 25 Abs. 5 und 6 AMG gebildeten Kommissionen gewährleistet, die bei den Entscheidungen über die Zulassung oder ggf. deren Verlängerung zu beteiligen sind.
Insgesamt sind die gesetzlichen Vorgaben für die Beurteilung der Wirksamkeit wenig detailliert. Sie sind weitgehend der fachlichen Beurteilung überlassen, die dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zu entsprechen hat. Dieser ändert sich in einigen therapeutischen und diagnostischen Bereichen infolge des wissenschaftlichen Fortschritts so schnell, dass eine Kodifizierung oft dem jeweiligen Erkenntnisstand nicht zu folgen vermag. Liegen jedoch entsprechende publizierte Richtlinien oder Leitlinien vor, sind sie anzuwenden und (gelegentlich notwendige) Abweichungen fachlich zu begründen. Diese Regeln erstrecken sich auf allgemeine Grundsätze zur Planung klinischer Prüfungen bis hin zu detaillierten Vorgaben für bestimmte Stoffgruppen oder Indikationen. „Generell gilt: Je detaillierter das Regelwerk offizieller Richtlinien ist, um so stärker betonen sie die Notwendigkeit, Besonderheiten und Abweichungen zu begründen.“

c) Der Wirksamkeitsnachweis bei Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen

Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit neuer Wirkstoffe erfolgt durch die klinische Prüfung am Menschen, der umfangreiche Versuche an Tieren, Zellen und menschlichem Gewebe („präklinische“ Versuche) vorausgehen, die dazu dienen, die mit der ersten Anwendung am Menschen verbundenen Risiken zu minimieren. Je nach Dauer der beabsichtigten Anwendung sind die Anforderungen an die notwendigen toxikologischen Untersuchungen unterschiedlich. Auch muss aus den Ergebnissen der Tierversuche die erste Dosis für den Menschen abgeschätzt werden, was besonders bei neuartigen Wirkmechanismen schwierig sein kann.
Der Begriff „klinische Prüfung“ beschränkt sich dabei nicht auf Untersuchungen, die in Kliniken (stationär) stattfinden, sondern umfasst alle interventionellen Untersuchungen am Menschen, also auch die ärztliche, zahnärztliche oder tierärztliche Erprobung außerhalb einer stationären Behandlung in Krankenhäusern.

Die klinische Prüfung wird traditionell in vier Phasen eingeteilt:

• Phase I (Humanpharmakologie): Untersuchung des Verhaltens des Wirkstoffs im Körper (Pharmakokinetik: Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung, Ausscheidung); Beobachtung der Wirkungen (Pharmakodynamik); Bestimmung der tolerierbaren Dosis; Entwicklung von geeigneten und verträglichen Darreichungsformen; Studien zu Interaktionen, Bioäquivalenzstudien. Phase I-Studien werden in der Regel an gesunden Probanden durchgeführt.
• Phase II (explorativ therapeutisch): Prüfung der Eignung für das geplante Anwendungsgebiet; Bestimmung der therapeutisch erforderliche Dosis („proof of concept“); Beobachtung von klinischen Nebenwirkungen und Sicherheitsparametern. Diese Untersuchungen werden in der Regel bei einer ausgesuchten Patientenpopulation durchgeführt.
• Phase III (konfirmatorisch therapeutisch): Studie an einem größeren Patientenkollektiv zum Nachweis der Wirksamkeit. Die häufigste Form ist die kontrollierte Studie mit einer Vergleichsgruppe (Kohortenstudie), bei der die Patienten zufällig den Behandlungsarmen zugeteilt („randomisiert“) werden, von denen ein Arm den Wirkstoff („Verum“), der andere ein Vergleichspräparat oder ein wirkstoffloses Präparat („Placebo“) erhält. Zur Vermeidung von systematischen Fehlern („bias“) ist oft der Patient unwissend („blind“) und der Prüfarzt („doppelblind“) über die Zuteilung zu den jeweiligen Behandlungsarmen.
• Phase IV (therapeutische Anwendung): Studie nach erfolgter Zulassung unter der Bedingungen der Zulassung (Anwendungsgebiet, Dosierung etc), die dem Gewinn zusätzlicher Informationen dient.

Diese Phasen sind weder eine exakte Abgrenzung noch stellen sie einen festgelegten zeitlichen Plan dar. Phase I-Studien können in jedem Stadium der Entwicklung eines Arzneimittels die Datenlage verbessern.

Der Nachweis der Wirksamkeit erfolgt durch konfirmatorische klinische Prüfungen (Phase III), die entsprechend dem genehmigten Prüfplan durchgeführt und ausgewertet werden müssen. Diese Prüfung kann sich auf die Untersuchung der diagnostischen, prophylaktischen oder der therapeutischen Wirksamkeit erstrecken.
Wesentliche Punkte des Prüfplans sind die Beschreibung:

• des Prüfarzneimittels, seiner Applikationsart, Dosierung und Anwendungsdauer
• des Studienziels,
• der Probanden- bzw Patientenpopulation,
• der Ein- und Ausschlusskriterien,
• des Studiendesigns,
• der Zielvariablen,
• der Fallzahlschätzung,
• des Studiendesigns,
• der Art der Verblindung,
• der Art der Randomisierung,
• der Art der Kontrolle und
• der geplanten statistischen Auswertung und etwaiger Zwischenauswertungen.

Das Studienziel kann außer dem Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit auch der Nachweis der Bioäquivalenz oder die Untersuchung anderer Fragestellungen, zB pharmakokinetischer, pharmakologischer (Dosis-Wirkungs-Beziehungen) oder pharmakogenetischer Art sein. Für solche Studien sind teilweise andere Methoden als für den Nachweis der Wirksamkeit erforderlich.
Die typische konfirmatorische Studie zum Wirksamkeitsnachweis ist die Studie der Phase III. Sie soll die vorläufigen Daten aus Phase II bestätigen und den Wirksamkeitsnachweis in der beabsichtigten Indikation und der Zielpopulation erbringen. Ebenfalls kann die Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht werden, um so die für die Zulassung notwendigen Daten zu erhalten. Zusätzliche Studien in vulnerablen Bevölkerungsgruppen wie geriatrischen Patienten, Kindern, Schwangeren oder stillenden Frauen sind für eine breitere Anwendung erforderlich.

Die methodischen Anforderungen an das Studiendesign dienen dazu, zufällige Fehler zu minimieren, die eine Wirksamkeit vortäuschen können. Zufällige Fehler sind mit statistischen Methoden zu quantifizieren. Systematische Fehler können hingegen nur durch eine sorgfältige Studienplanung und Studiendurchführung vermieden werden. Ein systematischer Fehler („bias“) kann durch (beabsichtigte oder unbeabsichtigte) Fehler in Design, Durchführung, Auswertung oder Interpretation der Studie zustande kommen. Die Einhaltung der Regeln der Guten Klinischen Praxis ist daher unverzichtbar, um die Validität der Wirksamkeitsdaten zu sichern. Methoden zur Vermeidung eines systematischen Fehlers sind die Randomisierung und die Verblindung.

Das häufigste Studiendesign zum Wirksamkeitsnachweis ist die randomisierte kontrollierte Kohortenstudie. Dabei werden Patienten nach einem Zufallsverfahren den Studienarmen zugeteilt, damit keine systematischen Differenzen zwischen den Armen auftreten. Ein Studienarm enthält dabei das Prüfpräparat („Verum“), der andere das Vergleichspräparat. Bei diesem kann es sich um ein Placebo (Scheinpräparat) oder um ein Vergleichspräparat handeln. Auch mehrere Verum- und Vergleichsarme sind möglich. Eine Placebogabe bedeutet nicht, dass der Patient unbehandelt bleibt. In vielen Placebo-kontrollierten Studien werden Verum und Placebo zusätzlich zu einer Standard-Therapie gegeben.
Studien ohne Vergleichsgruppe sind nur in Ausnahmefällen für den Wirksamkeitsnachweis geeignet. Der Vergleich mit publizierten Daten („historische Kontrolle“) ist nur in besonderen Fällen vertretbar, da hier die Fehlermöglichkeiten groß sind. Die Wahl der Kontrollgruppe ist daher einer der wichtigen Faktoren bei der Studienplanung.

Ein anderer Studientyp ist die Cross-over-Studie. Hier wird die Wirksamkeit zweier Behandlungsformen verglichen, indem diese zeitlich versetzt den gleichen Probanden bzw Patienten verabreicht werden. In der ersten Studienphase erhalten die Probanden des ersten Studienarmes zunächst Therapie A, die Probanden des zweiten Studienarmes Therapie B oder Placebo. Nach einer definierten Behandlungsdauer und einer Wartezeit („wash-out-phase“) wird zur zweiten Studienphase gewechselt: Studienarm 1 erhält nun Therapie B und Studienarm 2 Therapie A.

Ein wichtiges Instrument ist die Verblindung. Diese kann sich auf den Patienten und auf den behandelnden Arzt beziehen, um psychologische Einflüsse auf das Studienergebnis zu vermeiden. In manchen Fällen ist eine Verblindung nicht durchführbar. Eine Verblindung sollte auch bei der Auswertung so lange wie möglich beibehalten werden. Sie ist auch erforderlich, wenn bei der Auswertung subjektive Aspekte wichtig sind, wie bei der Bewertung von Röntgenbildern oder histologischen Präparaten.

Der Nachweis der Wirksamkeit ist nicht absolut, sondern immer mit einem Fehler behaftet. Es besteht eine gewisse Wahrscheinlichkeit, dass die Wirksamkeit (ein „signifikanter Unterschied“ zwischen Verum und Placebo) angenommen wird, diese jedoch nur auf einem Zufallsbefund beruht. Die Größe dieses Fehlers wird mit statistischen Methoden abgeschätzt. Bei einer Signifikanz auf dem Niveau 5 % besteht ein ‚Restrisiko‘ in dieser Höhe, dass Verum nicht besser als Placebo (oder die Vergleichstherapie) ist, obwohl das Signifikanzniveau statistisch erreicht wurde. Für den Wirksamkeitsnachweis wird konventionell eine Fehlerwahrscheinlichkeit von 5 % akzeptiert. Dieser Wert ist ein Kompromiss. Einerseits ist damit eine große Wahrscheinlichkeit gegeben, dass das Arzneimittel wirksam ist, andererseits wird vermieden, dass die Anforderungen an den Wirksamkeitsnachweis zu hoch sind und dadurch fehlerhaft tatsächlich wirksame Arzneimittel als unwirksam betrachtet werden.
Da die Signifikanz eines Tests von der Fallzahl abhängt, können auch kleine und klinisch nicht mehr relevante Unterschiede signifikant werden, wenn die Fallzahl nur hinreichend groß ist. Der „klinisch relevante“ Unterschied ist daher schon bei der Studienplanung zu berücksichtigen.

Wenn die durch das Verum erzielten Effekte groß sind und bei einer großen Zahl von Patienten auftreten, sind signifikante Unterschiede schon mit kleinen Patientenzahlen zu erhalten. Biometrische Überlegungen sind daher früh in der Studienplanung einzubeziehen und auch bei der Auswertung zu berücksichtigen. Ebenfalls ist zu berücksichtigen, aufgrund welcher Zielkriterien die Wirksamkeit belegt werden soll. Dies können „harte“ Kriterien sein wie zB die Überlebenszeit bei Krebspatienten, die Veränderungen von Messwerten (zB Senkung des Blutdrucks oder des Blutzuckers) oder auch „weiche“ subjektive Werte wie zB die Senkung des Schmerzes. Viele Zielkriterien sind „Surrogatparameter“. Diese haben den Vorteil, gut messbar zu sein und schnell auf die Therapie zu reagieren. So wird die Senkung des Risikofaktors Cholesterin im Blut als Surrogat für eine Verminderung des Arterioskleroserisikos betrachtet. Dieser Zusammenhang gilt jedoch nicht für alle Arzneimittel, die den Cholesterinwert senken. Die Eignung des Surrogatparameters zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit muss daher im Einzelfall nachgewiesen werden.

Analog ist auch der Wirksamkeitsnachweis bei einem allgemein bekannten Arzneimittel für ein neues Anwendungsgebiet durch klinische Prüfungen zu erbringen. Ein neues Anwendungsgebiet kann vielfältig aussehen, zB:
eine neue Erkrankung,
verschiedene Stadien oder Schweregrade einer Erkrankung
eine Erweiterung der Zielgruppe, zB eine neue Altersgruppe oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,
Wechsel von einer Kombinations- zu eine Monotherapie
Wechsel von einer kurativen Behandlung zur Prophylaxe
Wechsel von einer kurz dauernden Behandlung zu einer Dauerbehandlung.

Zur Durchführung und Bewertung von Studien für einzelne Indikationen existieren eine große Zahl von Leitlinien, die bei der Planung und Auswertung von klinischen Prüfungen beachtet werden sollen. Besonders wichtig für Studien zum Wirksamkeitsnachweis sind die wissenschaftlichen Leitlinien zur Wirksamkeit, die von der EMEA veröffentlicht wurden und auf deren Homepage in aktueller Form zu finden sind. Diese Leitlinien sind gegliedert nach

• klinischer Pharmakologie und Pharmakokinetik
• Verdauungstrakt und Stoffwechsel
• Blut und blutbildende Organe
• Herz-Kreislauf-System
• Haut
• Urogenitalsystem
• Krebs- und immunmodulatorische Mittel
• Muskel- und Skelettsystem
• Nervensystem
• Atmungsorgane
• Allgemeine Richtlinien

Die Ergebnisse sind in einem Bericht zur Zulassung darzulegen, der nach Inhalt und Form ICH E 3 entsprechen soll. Die Ergebnisse müssen vollständig vorgelegt werden. Auch unvollständige oder abgebrochene toxikologische oder pharmakologische Versuche oder klinische Prüfungen zu dem Arzneimittel sind vorzulegen (§ 22 Abs. 2 S. 3 und 4 AMG).

d) Der Wirksamkeitsnachweis bei Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen

Als bekannt gelten Wirkstoffe, die in der Europäischen Union seit mindestens zehn Jahren allgemein medizinisch oder tiermedizinisch verwendet wurden (§ 22 Abs. 3 S. 3 Nr. 1 AMG).
Anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial kann zum Beleg der Wirksamkeit vorgelegt werden, wenn
die Wirkungen und Nebenwirkungen eines Arzneimittels bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind,
es mit einem bereits bekannten Arzneimittel vergleichbar ist oder
die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aufgrund des anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials bestimmbar ist.

Anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial ist jede Information, die zur Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit benutzt werden kann. Es wird sich meist um publiziertes Material handeln. Dabei wird oft eine Rangfolge der Art des Materials benutzt, je nach Grad der wissenschaftlichen Aussagekraft. Diese Evidenz lässt sich nach Validitätskriterien hierarchisch ordnen, wobei die höchste Evidenz die randomisierte kontrollierte Studie hat. Die folgende Einteilung bezieht sich auf die grundsätzliche Eignung eines Studiendesigns, durch Vermeidung systematischer Fehler (“bias“) zu validen Ergebnissen zu kommen und ist an Studien zu Therapie und/oder Prävention orientiert. Sie ist nicht ohne Weiteres auf andere Fragestellungen, zB der der diagnostischen Eignung zu übertragen.

Eine detaillierte Evidenzhierarchie, die auf die Erfordernisse unterschiedlicher Fragestellungen eingeht, findet sich auf den Seiten des Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford.
In besonderen Fällen, zB bei seltenen Erkrankungen oder Vergiftungen, bei denen eine systematische Untersuchung nicht möglich ist, muss als Wirksamkeitsnachweis auch anderes Erkenntnismaterial herangezogen werden. In jedem Fall ist jedoch der Maßstab der Arzneimittelprüfrichtlinien und der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse bei der Bewertung des Erkenntnismaterials anzuwenden. Dies gilt auch für Anwendungsbeobachtungen. Dies sind nicht interventionelle Prüfungen, bei denen ein Arzneimittel gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert wird, wobei die Behandlung ausschließlich der ärztlichen Praxis folgt (§ 4 Abs. 223 S. 3 AMG). Anwendungsbeobachtungen (AWB) sind aus dem Regelungsbereich der Richtlinie 2001/20/EG ausdrücklich ausgenommen und stellen keine klinische Prüfung am Menschen im Sinne von § 4 Abs. 23 S. 1 AMG dar.

e) Der Wirksamkeitsnachweis bei homöopathischen Arzneimittel

Nach Richtlinie 2001/83/EG, Kapitel 2, Artt. 13 bis 15 können homöopathische Arzneimittel ohne Angabe von Anwendungsgebieten registriert werden. Die Registrierung ist allerdings beschränkt auf die orale oder äußerliche Anwendung und der Verdünnungsgrad muss die Unbedenklichkeit garantieren. Homöopathische Arzneimittel können auch nach nationalem Recht zugelassen werden. Ein Wirksamkeitsnachweis ist für registrierte homöopathische Arzneimittel nicht erforderlich. Erfolgt eine Zulassung mit Angabe eines Anwendungsgebietes, so ist die Wirksamkeit zu belegen. Dabei sind die medizinischen Erfahrungen der homöopathischen Therapierichtung zu berücksichtigen (§ 25 Abs. 2 S. 4 AMG).

In der Regel wird zum Wirksamkeitsnachweis in der Homöopathie auf das von der Kommission D im Rahmen der Aufbereitung zwischen 1978 und 1994 monographierte Erkenntnismaterial zurückgegriffen. Bei der Bewertung dieses Materials sind jedoch die aktuellen Richtlinien zu berücksichtigen. Daher sind die Monographien nicht mehr als alleiniger Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ausreichend. Die Kommission D hat demzufolge entsprechend der Klassifizierung der evidence-based medicine ein Bewertungsschema für homöopathisches Erkenntnismaterial erarbeitet, wobei die Anforderungen an den Evidenzgrad zum Beleg der Wirksamkeit abhängig von der Schwere der Erkrankung sind. Zusätzlich zu den o.a. Studientypen wird auch die homöopathische Arzneimittelprüfung als wissenschaftliches Erkenntnismaterial benutzt.

Bei einer solchen homöopathische Arzneimittelprüfung wird das homöopathische Arzneimittel einem gesunden Probanden verabreicht. Dieser Proband, der als Prüfer bezeichnet wird, zeichnet sein Befinden vor, während und nach der Gabe der Testsubstanz und ggf eines Placebos schriftlich auf. Diese homöopathische Arzneimittelprüfung dient der Erstellung, Erweiterung oder Präzisierung der homöopathischen Arzneimittelbilder, aus dem sich dann nach dem „Simile-Prinzip“ das Anwendungsgebiet ableitet. Nach Hahnemann soll Gleiches mit Gleichem behandelt werden. „Wähle, um sanft, schnell, gewiss und dauerhaft zu heilen, in jedem Krankheitsfalle die Arznei, welche ein ähnliches Leiden für sich erregen kann, als sie heilen soll!“ Homöopathische Arzneimittel werden als Urtinktur oder als Verdünnung verwendet. Dabei erfolgt eine Verdünnung („Potenzierung“) um den Faktor 10 (D) oder 100 (C). Als Dosierung der Urtinktur und der niedrigen Verdünnungsgrade (bis einschließlich D23/C11) schlägt die Kommission generell folgendes Dosierungsschema vor:

„Soweit nicht anders verordnet:
Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6-mal täglich, je […] 5 Tropfen oder 1 Tablette oder 5 Streukügelchen oder 1 Messerspitze Verreibung einnehmen; parenteral 1-2 ml bis zu 3-mal täglich […] injizieren.
Eine über eine Woche hinausgehende Anwendung sollte nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Therapeuten erfolgen.
Bei chronischen Verlaufsformen 1- bis 3-mal täglich je […] 5 Tropfen oder 1 Tablette oder 5 Streukügelchen oder 1 Messerspitze Verreibung) einnehmen; parenteral 1-2 ml täglich […] injizieren.
Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Anwendung zu reduzieren.“

f) Der Wirksamkeitsnachweis bei anthroposophischen Arzneimitteln

Die von Steiner und Wegmann entwickelte anthroposophische Medizin betrachtet sich als geisteswissenschaftliche Ergänzung der Medizin. Es werden vier Wesensglieder des Menschen unterschieden: der physische Leib, der Ätherleib, der Astralleib und der Ich-Leib. Wichtige Wirkstoffe sind Quecksilber und Mistel.
Nach europäischem Recht sind anthroposophische Arzneimittel, die in einer offiziellen Pharmakopöe beschrieben und nach einem homöopathischen Verfahren zubereitet werden, hinsichtlich der Registrierung und der Genehmigung für das Inverkehrbringen homöopathischen Arzneimitteln gleichzustellen. Bei der Bewertung der Wirksamkeit sind die medizinischen Erfahrungen der anthroposophischen Therapierichtung zu berücksichtigen (§ 25 Abs. 2 S. 4 AMG).

g) Der Wirksamkeitsnachweis bei pflanzlichen Arzneimitteln

Pflanzliche Arzneimittel stellen die dritte besondere Therapierichtung dar. Die Phytotherapie hat jedoch im Gegensatz zur Homöopathie und Anthroposophie kein eigenes Therapieprinzip. Es handelt sich eher um eine besondere Stoffgruppe als um eine besondere Therapierichtung. Phytotherapeutika sind alle Arzneimittel, die als Wirkstoff(e) ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen Zubereitungen enthalten. Der Wirksamkeitsnachweis erfolgt durch klinische Prüfungen oder durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial.

h) Der Wirksamkeitsnachweis bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln

Für traditionelle pflanzliche Arzneimittel ist ein Wirksamkeitsnachweis nicht erforderlich. Es ist für die Registrierung nach § 39 AMG ausreichend, zu belegen, dass das Arzneimittel seit mindestens 30 Jahren im Verkehr ist, davon mindestens 15 Jahre in der Europäischen Union, dass es unter den angegebenen Anwendungsbedingungen unschädlich ist und dass die pharmakologischen Wirkungen oder die Wirksamkeit aufgrund langjähriger Anwendung und Erfahrung plausibel ist. Anstelle dieser Unterlagen kann auch auf eine gemeinschaftliche Pflanzenmonographie Bezug genommen werden, die vom Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (Committee for Herbal Medicinal Products, HMPC) erstellt wurde.